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Science:中国科大蔡刚课题组首次揭示基因组稳定性调控最核心激酶ATR的激活机制

摘要 : 2017年12月1日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了中国科学技术大学蔡刚课题组与南京农业大学王伟武课题组合作的一篇研究论文
2017年12月1日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了中国科学技术大学蔡刚课题组与南京农业大学王伟武课题组合作的一篇研究论文,研究首次揭示了ATR-ATRIP复合体的近原子分辨率结构,揭示了ATR激酶活化的分子机制,为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基础,研究成果题为“ 3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP”。王雪娟副研究员为论文第一作者,蔡刚教授为论文通讯作者。 基因组稳定性维持是一切生命活动的基础,然而,多种外源和内源因素作用下产生的广泛DNA损伤和复制压力,构成了基因组不稳定的主要来源。ATR激酶负责启动细胞对基因组不稳定的响应和修复,一旦感应到DNA损伤和复制叉压力会迅速活化,直接磷酸化细胞内超过1000个重要底物(包括抑癌基因p53编码蛋白、细胞周期调控蛋白等),全局性地调控基因组的稳定。ATR及其参与的信号通路对基因组稳定,肿瘤的发生、发展和治疗至关重要。真核生物生存严格依赖ATR激酶的活性,然而,ATR激酶活化的具体分子机制尚不清楚。 基因组不稳定性和易突变是肿瘤细胞的一个基本特征,通常伴随着大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失,因此癌细胞更加依赖ATR激酶。大量功能和临床前的实验数据表明ATR激酶抑制剂能直接高效杀死肿瘤细胞;此外,常规的化疗和放疗更进一步加剧了肿瘤细胞的基因组不稳定性,抑制ATR活性能协同增强常规肿瘤治疗对癌细胞的杀伤活性。因此,ATR激酶抑制剂在癌症治疗上具有重要应用前景,目前已经有两种ATR抑制剂进入了临床试验,但是,现有抑制剂的特异性和稳定性有待加强;研制新型的ATR抑制剂在肿瘤治疗上具有重要临床应用价值和意义。 蔡刚教授课题组成功解析了来源酵母的ATR激酶及其结合蛋白ATRIP复合物(ATR-ATRIP)的近原子分辨率(3.9 Å)结构,发现细胞内的 ATR以ATR-ATRIP异二聚体的同源二聚体的形式存在。已鉴定的和ATR激活直接相关的ATR PRD结构域和ATRIPcoiled-coil构成了最主要的ATR-ATR和ATRIP-ATRIP同源二体的作用界面;鉴定了PRD和Bridge结构域是调节ATR生物学功能的关键位点,并发现这两个关键调节位点在mTOR,ATM和DNA-PKcs等激酶中高度保守;清晰揭示了在未激活状态下,ATR激酶的活化环(activation loop)被其PRD结构域,通过一个特异性的疏水性相互作用所锚定,因而,被锁定在待激活状态。ATR特异性激活蛋白可以利用其高度保守的疏水残基竞争性地解除PRD对活化环的抑制,迅速活化ATR的激酶。该成果不仅揭示了ATR激酶活化的分子机制,具有帮助阐明基因组稳定性调控机制的重大科学意义;也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等调控位点可用于指导新型ATR激酶抑制剂的设计,为肿瘤治疗新型药物的研发提供了重要结构基础。 截图20171215180638 原文链接: 3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP 原文摘要: The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase is a master regulator of DNA damage response and replication stress in humans, but the mechanism of its activation remains unclear. ATR acts together with its partner ATRIP. Using cryo-electron microscopy, we determined the structure of intact Mec1-Ddc2 (the yeast homolog of ATR-ATRIP), which is poised for catalysis, at a resolution of 3.9 angstroms. Mec1-Ddc2 forms a dimer of heterodimers through the PRD and FAT domains of Mec1 and the coiled-coil domain of Ddc2. The PRD and Bridge domains in Mec1 constitute critical regulatory sites. The activation loop of Mec1 is inhibited by the PRD, revealing an allosteric mechanism of kinase activation. Our study clarifies the architecture of ATR-ATRIP and provides a structural framework for the understanding of ATR regulation. 来源: Science 浏览次数:0
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