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Science:浙江大学朱永群研究组报道病原细菌效应因子调节宿主肌动蛋白细胞骨架信号通路的分子机制

摘要 : 2017年10月27日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了浙江大学生命科学研究院朱永群实验室与北京生命科学研究所邵峰院士实验室等单位合作的题为“Nε-Fatty Acylation of Rho GTPases by a MARTX Toxin Effector”的研究论文
2017年10月27日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了浙江大学生命科学研究院朱永群实验室与北京生命科学研究所邵峰院士实验室等单位合作的题为“Nε-Fatty Acylation of Rho GTPases by a MARTX Toxin Effector”的研究论文,论文报道了病原细菌MARTX毒素的保守效应因子RID通过对Rho家族小G蛋白的赖氨酸长链脂肪酰化修饰,调节宿主肌动蛋白细胞骨架信号通路的分子机制。朱永群实验室的周艳博士、博士生黄春峰和已毕业的研究生尹莉为本文的共同第一作者,朱永群教授为本文的通讯作者。 MARTX毒素是一类具有4000-5000个氨基酸残基的大毒素家族,广泛存在于包括霍乱弧菌、创伤弧菌等病原细菌中,其N端和C端具有独特的RTX重复序列结构域,中间区域具有多个效应因子结构域,其中RID是MARTX毒素家族中非常保守的一个效应因子结构域。MARTX毒素通过N端和C端的RTX结构域,插入宿主细胞质膜上,然后通过真核细胞特有的IP6分子激活半胱氨酸蛋白酶结构域,切割并释放毒素中间的效应因子结构域,到宿主细胞胞质中。这些释放的效应因子作用于宿主关键信号分子,调节宿主信号通路。2007年美国西北大学Karla F. Satchell教授实验室发现保守的RID效应因子能够破坏宿主肌动蛋白细胞骨架,引起细胞变圆,然而RID的作用机制完全不清楚。 研究中,研究人员发现RID能特异地识别和修饰宿主关键信号分子Rho家族小G蛋白Rac1,导致Rac1在SDS-PAGE胶中向下迁移,细胞内结合GTP的活性形式Rac1大量减少,修饰后的Rac1不能被宿主Rho GDI结合,从而导致所有被RID修饰的Rac1全部滞留在细胞膜上,打断了Rac1从细胞膜到细胞质中的循环。RID是一个具有“U”形结构的分子,其N端能特异地结合细胞质膜特有成份PI(4,5)P2,C端是一个反置木瓜蛋白酶折叠模式的酶学结构域,和人类脂肪酰基转移酶HRASLS3结构具有很大的相似性。RID能以棕榈酰辅酶A等长链脂肪酰辅酶A为配体,利用脂肪酰基转移酶活性,在体内和体外有效地修饰Rac1的C端多碱性区域的赖氨酸残基。重要的是,被RID修饰后的Rac1既不能被宿主的上游激活蛋白GEF分子激活,也不能激活信号通路中下游信号分子PAK1,导致Rac1的功能彻底丧失。RID还能修饰Rac1同一家族的Rac2和Rac3,但因为不能与该家族其他成员结合,RID对其他家族成员小G蛋白的活性很弱。在细菌感染过程中,RID能有效地抑制由Rac1调节的宿主免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生,并在小鼠感染中RID对创伤弧菌的致病性至关重要。由于具有MARTX毒素的霍乱弧菌和创伤弧菌对人类健康构成了重大威胁,该研究对深入认识相关疾病的发生具有重要意义,同时也证明了C端多碱性区域对于小G蛋白在细胞骨架信号通路以及免疫防御反应中发挥重要作用是至关重要的。 RID是MARTX毒素的效应因子,Rac1是宿主细胞的关键信号分子。创伤弧菌、霍乱弧菌等病原菌会分泌一类MARTX毒素,这类毒素“块头”很大,由4000多个氨基酸残基组成,它穿过细胞质膜时,会把自己“切割”成一小段一小段,成为“小个头”的效应因子进入到细胞质中,RID就是其中的一个,它在MARTX毒素家族中广泛存在。 朱永群团队的研究指出,RID在细胞里实施的坏事就是锁定并“冻住”Rac1。Rac1平时循环于细胞膜和细胞质之间,作为一种关键信号分子,参与肌动蛋白细胞骨架的信号调节。就像人类有了骨骼才能运动,肌动蛋白细胞骨架不但支撑出细胞的形状,并为其实现迁移、变形等功能提供了基础。此外,Rac1还参与细胞产生抗菌氧自由基的过程。 RID特异地识别Rac1后,会对其进行修饰。修饰后的Rac1“变样”了,多了一些长长的“脂肪链”。这些“链条”不但让Rac1滞留在细胞膜不能动弹,还屏蔽了Rac1重要的功能区域,阻断了它与上下游的信号传递。这样一来,关键信号分子Rac1就像被RID点了穴,束缚了“手脚”,无法调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路,从而破坏了宿主细胞的结构和功能。   这项研究不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解,而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。“75%感染创伤弧菌的患者会在48小时内死亡,目前用于治疗创伤弧菌的抗生素效果还不是很理想。同时,霍乱弧菌等病原菌的耐药性也越来越强。在研究中,我们发现缺失了RID基因的创伤弧菌完全不能使感染的小鼠死亡,说明RID对创伤弧菌的致病性至关重要,这一发现将有利于我们研发有效针对创伤弧菌及霍乱弧菌等病原菌的新型抗菌药物。”朱永群说。 01-1509352867-78742 图:RID失活Rac1、调节宿主肌动蛋白细胞骨架信号通路的分子机制示意图 原文链接: Nε-Fatty acylation of Rho GTPases by a MARTX toxin effector 原文摘要: The multifunctional autoprocessing repeats-in-toxin (MARTX) toxins are a family of large toxins that are extensively distributed in bacterial pathogens. MARTX toxins are autocatalytically cleaved to multiple effector domains, which are released into host cells to modulate the host signaling pathways. The Rho guanosine triphosphatase (GTPase) inactivation domain (RID), a conserved effector domain of MARTX toxins, is implicated in cell rounding by disrupting the host actin cytoskeleton. We found that the RID is an Nε-fatty acyltransferase that covalently modifies the lysine residues in the C-terminal polybasic region of Rho GTPases. The resulting fatty acylation inhibited Rho GTPases and disrupted Rho GTPase–mediated signaling in the host. Thus, RID can mediate the lysine Nε-fatty acylation of mammalian proteins and represents a family of toxins that harbor N-fatty acyltransferase activities in bacterial pathogens. 来源: Science 浏览次数:0
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