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Curr Biol:中科院生物物理所张宏课题组揭示内质网蛋白VAPA/B与自噬蛋白互作调控自噬小体形成

摘要 : 2018年4月23日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Current Biology》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所张宏课题组的研究论文
2018年4月23日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Current Biology》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所张宏课题组的研究论文“The ER contact proteins VAPA/B interact with multiple autophagy proteins to modulate autophagosome biogenesis”,论文阐述了内质网(ER)蛋白VAPA/B与自噬蛋白相互作用调控自噬小体形成的机制。张宏课题组副研究员赵燕和博士研究生刘楠为本文的共同第一作者,张宏研究员为本文的通讯作者。 自噬(autophagy)是生物体高度保守的降解途径。自噬过程中,细胞通过形成双层膜结构的自噬小体,包裹部分细胞质或受损细胞器,并将之运送到溶酶体进行降解。 自噬小体起始过程中的膜来源仍不清楚。有研究表明ER在自噬小体形成过程中发挥着非常重要的作用。在自噬小体形成时,ER与隔离膜(IM)存在紧密的联系,然而,维持ER-IM相互作用的分子机制尚不清楚。 本研究发现ER蛋白VAPA/B通过与自噬蛋白相互作用参与ER-IM 互作的形成。自噬诱导阶段,VAPA/B通过与FIP200和PI(3)P相互作用被招募到ER上。VAPA/B与ULK1和FIP200中的FFAT结构域相互作用,并且帮助ULK1/FIP200复合体稳定定位于ER的自噬小体形成处。在VAPA/B 敲低细胞中,ULK1 的聚集明显减少。此外,VAPA/B也与WIPI2蛋白具有相互作用,帮助ER-IM 互作的形成。同时,在VMP1 敲除细胞中(该细胞中ER-IM 互作明显增加),VAPA/B与这些自噬蛋白的相互作用也明显增加。进一步研究发现,肌萎缩性脊髓侧索硬化症相关的VAPB P56S突变体,减弱了ULK1/FIP200复合体之间的相互作用,并且在早期抑制了自噬的过程,这与VAPA/B 敲低细胞中的表型一致。该研究揭示了VAPA/B可以直接与自噬蛋白相互作用,进而稳定ER-IM互作,调节自噬小体的形成。 同期杂志中,Bhawana Bissa博士和Vojo Deretic教授发表评论综合介绍了张宏实验室近期在该领域的两项重要工作, ER膜蛋白VMP1(Mol. Cell, 2017)和VAPA/B(Curr. Biol., 2018)如何调节自噬小体与ER的互作,并高度评价这两项工作对研究自噬早期阶段的重要意义(have shone a powerful light on early stages of autophagy),并称之为“砍断了戈尔迪之结(cutting the Gordian knot)”。 图:ER蛋白VAPA/B与自噬蛋白相互作用调控自噬小体形成的示意图 原文链接: The ER Contact Proteins VAPA/B Interact with Multiple Autophagy Proteins to Modulate Autophagosome Biogenesis 原文摘要: The endoplasmic reticulum (ER) is the site of biogenesis of the isolation membrane (IM, autophagosome precursor) and forms extensive contacts with IMs during their expansion into double-membrane autophagosomes. Little is known about the molecular mechanism underlying the formation and/or maintenance of the ER/IM contact. The integral ER proteins VAPA and VAPB (VAPs) participate in establishing ER contacts with multiple membranes by interacting with different tethers. Here, we demonstrate that VAPs also modulate ER/IM contact formation. Depletion of VAPs impairs progression of IMs into autophagosomes. Upon autophagy induction, VAPs are recruited to autophagosome formation sites on the ER, a process mediated by their interactions with FIP200 and PI(3)P. VAPs directly interact with FIP200 and ULK1 through their conserved FFAT motifs and stabilize the ULK1/FIP200 complex at the autophagosome formation sites on the ER. The formation of ULK1 puncta is significantly reduced by VAPA/B depletion. VAPs also interact with WIPI2 and enhance the formation of the WIPI2/FIP200 ER/IM tethering complex. Depletion of VMP1, which increases the ER/IM contact, greatly elevates the interaction of VAPs with these autophagy proteins. The VAPB P56S mutation, which is associated with amyotrophic lateral sclerosis, reduces the ULK1/FIP200 interaction and impairs autophagy at an early step, similar to the effect seen in VAPA/B-depleted cells. Our study reveals that VAPs directly interact with multiple ATG proteins, thereby contributing to ER/IM contact formation for autophagosome biogenesis. 来源: Current Biology 浏览次数:0
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